Syndrome de Gitelman: pourquoi la calciurie est basse ?

Enhanced passive Ca2+ reabsorption and reduced Mg2+ channel abundance explains thiazide-induced hypocalciuria and hypomagnesemia

Tom Nijenhuis1, Volker Vallon2, Annemiete W.C.M. van der Kemp1, Johannes Loffing3, Joost G.J. Hoenderop1 and René J.M. Bindels1

J. Clin. Invest. 115:1651-1658 (2005).

Thiazide diuretics enhance renal Na+ excretion by blocking the Na+-Cl– cotransporter (NCC), and mutations in NCC result in Gitelman syndrome. The mechanisms underlying the accompanying hypocalciuria and hypomagnesemia remain debated. Here, we show that enhanced passive Ca2+ transport in the proximal tubule rather than active Ca2+ transport in distal convolution explains thiazide-induced hypocalciuria. First, micropuncture experiments in mice demonstrated increased reabsorption of Na+ and Ca2+ in the proximal tubule during chronic hydrochlorothiazide (HCTZ) treatment, whereas Ca2+ reabsorption in distal convolution appeared unaffected. Second, HCTZ administration still induced hypocalciuria in transient receptor potential channel subfamily V, member 5–knockout (Trpv5-knockout) mice, in which active distal Ca2+ reabsorption is abolished due to inactivation of the epithelial Ca2+ channel Trpv5. Third, HCTZ upregulated the Na+/H+ exchanger, responsible for the majority of Na+ and, consequently, Ca2+ reabsorption in the proximal tubule, while the expression of proteins involved in active Ca2+ transport was unaltered. Fourth, experiments addressing the time-dependent effect of a single dose of HCTZ showed that the development of hypocalciuria parallels a compensatory increase in Na+ reabsorption secondary to an initial natriuresis. Hypomagnesemia developed during chronic HCTZ administration and in NCC-knockout mice, an animal model of Gitelman syndrome, accompanied by downregulation of the epithelial Mg2+ channel transient receptor potential channel subfamily M, member 6 (Trpm6). Thus, Trpm6 downregulation may represent a general mechanism involved in the pathogenesis of hypomagnesemia accompanying NCC inhibition or inactivation.

Commentaires : cet article propose une explication cohérente, basée sur des expériences solides avec modèles animaux, explication à l’hypocalciurie du syndrome de Gitelman : le syndrome de G est dû à une anomalie du cotransporteur Na Cl dans le tube contourné distal entraînant une perte de sel le plus souvent infraclinique et des signes biologiques nets : hypokaliémie et hypomagnésémie. Il paraissait logique (bien que le mécanisme ne soit pas compris) que l’hypocalciurie constamment associée soit due à une réabsorption accrue du calcium par un mécanisme en cascade situé également dans le tube distal. Cet article propose en fait que la réabsorption du calcium soit accrue dans le tube proximal. (vieille hypothèse classique de la diminution de la réabsorption du calcium dans le TP lorsque les volumes extra cellulaires sont diminués ), la réabsorption du calcium dans le tube distal étant normale.
Quant à l’hypomagnésémie, son mécanisme n’est pas encore très clair…….

Michèle Dechaux